Proteinkinase A

Proteinkinase A (PKA), ein Schlüsselenzym im Energiestoffwechsel mit vielfältigen weiteren Funktionen. Namensgebend ist die Aktivierung durch cyclisches AMP (cAMP), einen second messenger dessen intrazelluläre Bildung durch eine Reihe hydrophiler Hormone ausgelöst wird.

Aktivierung

PKA wird bereits durch cAMP Konzentrationen in der Größenordnung von 10 nM (10^-9 mol/L) aktiviert. Das Muskelenzym ist ein Tetramer, bestehend aus zwei verschiedenen Untereinheiten (ein so genanntes "Heterotetramer").

Je doppelt vorhanden sind

• eine 49 kDa regulatorische Untereinheit (R) mit hoher Affinität für cAMP
• eine 38 kDa katalytische Untereinheit (C) mit Bindungsplätzen für Substrat und Coenzym (ATP).

In Abwesenheit von cAMP bilden diese Untereinheiten einen R₂C₂-Komplex; dieser ist inaktiv, da die regulatorischen Untereinheiten die katalytischen Zentren blockieren. Die kooperative Bindung von zwei Molekülen cAMP an jede R-Untereinheit hebt diese Hemmung auf, was zur Dissoziation in R₂ und 2 aktive C-Untereinheiten führt

Varianten

PKA hat eine Vielzahl von Wirkungen sowohl im Cytosol einer Zelle (Interkonvertierung von Enzymen) als auch in deren Kern (Aktivierung von Transkriptionsfaktoren). Im Cytosol vermittelt sie sowohl den Glycogen-Abbau als auch den Lipidabbau (Lipolyse).

Die Hydrolyse der Fette (Triglyceride) wird durch PKA-regulierte Lipasen kontrolliert. Gleichzeitig wird ein Schrittmacherenzym der Fettsäure-Synthese (AcCoA-Carboxylase) inhibiert, was die lipolytische Wirkung des cAMP noch steigert.

• Abbildung: Aktivierung und Aktivierbarkeit von Proteinkinase A
• • A - Genereller Aktivierungsmechanismus
  • B - Autophosphorylierung (Inaktivierung) der katalytischen Untereinheiten in Gegenwart regulatorischer Untereinheiten vom RII-Typ

Die Untereinheiten der PKA treten jeweils in verschiedenen Formen auf, z.B.

• eine RI Isoform
• eine RII Isoform; diese unterscheidet sich von der vorstehenden durch ihre Autophosphorylierbarkeit: selbst in Abwesenheit von cAMP ist die C-Untereinheit zunmächst ihr eigenes Substrat. Ihre Aktivierbarkeit wird bei diesem Vorgang herunterreguliert.

Infolgedessen ist die RI₂C₂ lipolytisch aktiver als die

RII₂C₂ Isoform. Eine naheliegende Folgerung ist, dass auch die Veranlagung zur Fettleibigkeit vom Verhältnis der beiden Isoformen abhängt (starke Lipolyse = geringer Fettansatz). Solche Erwägungen haben dazu geführt, Aktivatoren der RI-Isoform als Schlankheitsmittel zu erproben.

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