G-Protein-gekoppelter Rezeptor

Der Begriff G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (kurz GPCR) wird in der Molekularbiologie für membranständige Rezeptoren verwendet, deren Signaltransduktionsmechanismus an eine Aktivierung GTP-bindender Proteine (kurz G-Proteine) gekoppelt ist. Sie sind Zielstrukturen für Hormone wie Adrenalin oder Glucagon und Neurotransmitter wie Serotonin und Acetylcholin. Ebenso sind sie für die Verarbeitung von Licht- und Geruchsreizen verantwortlich.

Struktur

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gehören der Superfamilie der Sieben-Transmembräneren Rezeptoren (7TM) an, deren charakteristisches Merkmal sieben transmembranäre Helices sind. Die dreidimensionale Strukturaufklärung des ersten G-Protein-gekoppelten Rezeptors, des Rhodopsins gelang im Jahr 2000 mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse.

Rezeptoraktivierung

Die Aktivierung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors ist ein mehrstufiger Prozess, der die Bindung eines Liganden, die Konformationsänderung des Rezeptors und die Bindung und Abdissoziation eines G-Proteins einschließt und dabei den Gesetzen der Thermodynamik unterliegt.

Bindung des G-Proteins

Im inaktiven Zustand bindet an die intrazelluläre Domäne des Rezeptors ein aus drei Untereinheiten (α, β und γ) bestehendes G-Protein, von denen über 20 verschiedene Isoformen bekannt sind. Der Rezeptor zeigt dabei eine Selektivität für ein (z.B. β₁-Adrenozeptor: G_s) oder mehrere (z.B. β₂-Adrenozeptor: G_s und G_i/o) G-Proteine.

Ligandenbindung

Abhängig von der Art des Liganden erfolgt die Bindung an den Rezeptor (Abb. A) an seine extrazellulären, transmembranären oder intrazellulären Domänen:

• Der Ligand All-trans-Retinol ist fester transmembranärer Bestandteil des Lichtrezeptors Rhodopsin (Abb. B).
• Amine (z.B. Adrenalin, Histamin und Serotonin), Nucleotide (z.B. ATP), Eikosanoide (z.B. Prostacyclin) und einige Lipide (z.B. Ceramide) binden an transmembranäre Bindungsstellen ihrer Rezeptoren (Abb. B).
• Neuropeptide (z.B. Oxytocin und Vasopressin) besetzen mehrere transmembranäre und extrazelluläre Bindungsstellen ihrer Rezeptoren gleichzeitig (Abb. C).
• Proteinasen (z.B. Thrombin und Trypsin) spalten extrazelluläre Bestandteile ihres Rezeptors ab (Abb. D).
• Peptidhormone (z.B. Glucagon) binden primär an extrazelluläre Domänen des Rezeptors. Nach einer Konformationsänderung des Rezeptors erfolgt eine sekundäre Bindung des Peptidhormons an transmembranäre Bindungsstellen (Abb. E).
• Einige kleine Neurotransmitter (z.B. Glutamat) binden ausschließlich an extrazelluläre Domönen von metabotroben Rezeptoren (Abb. F).

Aktivierung des Rezeptors

Bindet an einen Rezeptor einen Ligand und wird dieser durch den Liganden aktiviert (Agonist), so ändert sich die dreidimensionale Struktur des Rezeptors. Die Änderung der Konformation des Rezeptors bedingt eine verringerte Bindungsaffinität des Rezeptors zum G-Protein.

Hinweis: Ein Rezeptor befindet sich in Abwesenheit eines agonistisch wirksamen Liganden (Ruhezustand), nicht zwingend im einem inaktiven Zustand. Er befindet sich vielmehr im thermodynamischen Gleichgewicht zwischen inaktiven und aktiven Zustand. Die Anbindung eines Agonisten verschiebt das Gleichgewicht in Richtung aktiver Zustand, während inverse Agonisten das Gleichgewicht in Richtung inaktiver Zustand verschieben.

Abdissoziation der G-Proteine

Auf Grund der verringerten Bindungsaffinität kann das nun aktivierte G-Protein kann unter Zerfall in seine Untereinheiten abdissoziieren.

Die abdissoziierten Untereinheiten des G-Proteins sind für die weitere Signaltransduktion verantwortlich. Je nach Untereinheit werden weitere zell- oder membranständige Proteine aktiviert oder desaktiviert. So modulieren die α-Untereinheiten der G_s/olf die Aktivität der Adenylylcyclase, während α-Untereinheiten der G_q/11-Proteine die Phospholipase C aktivieren. Diese Enzyme sind dann an der Bildung eines Second messengers beteiligt.

Regulierung der Rezeptorfunktion

Die durch G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelten Effekte nehmen nach längerer Zeit der Aktivierung ab. Eine Schlüsselrolle dieser Down-Regulierung spielt dabei die Phosphorylierung intrazellulärer Domänen des Rezeptors (C-terminale Serin- oder Threonin-Reste) durch Proteinkinasen.

Phosphorylierung durch cAMP-abhängige Kinasen

cAMP-abhängige Proteinkinasen (wie z.B. Protrinkinase A) inaktivieren in Gegenwart von cAMP den Rezeptor. Dies ist somit eine Art Feed-Back-Mechanismus, da G_s-Proteine nach Rezeptoraktivierung zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration führen.

Phosphorylierung durch G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen

G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (kurz GRKs) phosphorylieren selektiv aktivierte Rezeptoren.

Folgen der Phosphorylierung

• Translokation: Entfernung des phosphorylierten Rezeptors von der Zelloberfläche ins Zellinnere (= Langzeitregulation).
• Verknüpfung mit Arrestin: Durch Bindung von Arrestin an den phosphorylierten Rezeptor wird eine Anbindung der G-Proteine verhindert (= Kurzzeitregulation).